Micetomas: revisão epidemiológica, etiológica, clínica, laboratorial e terapêutica

Micetomas: revisão epidemiológica, etiológica, clínica, laboratorial e terapêutica

A gestão dessas infecções continua a ser um desafio. Uma abordagem que envolva o diagnóstico precoce, o uso de antibióticos ou antifúngicos sistêmicos, incluindo terapias de remoção cirúrgica de lesões, é a base do tratamento dessas doenças.4,8

É crucial que a epidemiologia e apresentação clínica dessas infecções sejam de conhecimento de profissionais da área de saúde, principalmente os dermatologistas, se quisermos melhorar os seus resultados terapêuticos.

HISTÓRICO

As primeiras referências sobre micetomas são datadas do período bizantino (300-600 a.D.), com o achado de um esqueleto adulto sugerindo infecção por micetoma, com base nos achados morfológicos dos ossos.6,7 Porém, o primeiro relato escrito do mi- cetoma foi encontrado em livro religioso da antiga Índia, Athar- va Veda, sendo mencionado como o “pé de formigueiro”.6,7 Já os primeiros casos clínicos registrados de micetoma são descritos por Gill, missionário francês, em 1842, na cidade de Madura, no sul da Índia.3,4,6 Ele criou a denominação “pé de madura” (“Madura foot”) pelo registro dos casos clínicos nessa cidade. Em 1860, Carter usa o termo micetoma, sendo o primeiro a descrever a doença com esse nome.4,6 Em 1913, Pinoy observou que essa doença apresenta- va dois tipos de agentes etiológicos, dividindo a doença em duas categorias: actinomicetoma (agentes bacterianos) e eumicetoma (fungos verdadeiros). 6 Em 1956, Abott fez a primeira tentativa de mapear a distribuição dos micetomas em algumas regiões do mun- do.6 Estudou 1.321 casos de micetomas no Sudão, em um períodode dois anos e meio.3,6 Outros pesquisadores deram seguimento a novos estudos em outras regiões, tais como Congo, Somália, Ar- gentina e México.3,6

EPIDEMIOLOGIA

O micetoma é endemico em paises tropicais e subtropicais, predominando nos países que estão localizados entre as latitudes de 15o sul e 30o norte, área conhecida como o cinturão do micetoma.1,2,6-8

Os países com maior incidência são Sudão, Venezuela, Mé- xico e Índia, destacando-se Sudão e México com os maiores núme- ros de relatos.1,3,7,8

No continente africano, outros países que têm casos rela- tados incluem Egito, Senegal, Mauritânia, Quênia, Níger, Nigéria, Etiópia, Chade, Camarões, Djibuti e Somália.3,4,6

Na América Latina, além do México, que possui a maioria dos casos notificados, a doença é registrada na Venezuela, Colôm- bia, Argentina e no Brasil.3,4

Outro paises com casos registrados sao os EUA, Alemanha, Holanda, Turquia, Líbano, Arábia Saudita, Irã, Filipinas, Japão, Sri Lanka e Tailândia.3,4,6

Geralmente, as áreas endêmicas são áridas, com curta tem- porada de chuvas e pouca variação de temperatura, seguida por estação seca mais longa, com grandes variações de temperatura ao longo do dia (temperaturas durante o dia altas ao redor de 45-60oC e tendo uma queda à noite para 15-18oC).1,2,4,8 Essa gama de condições climáticas extremas pode ser pré-requisito para a sobrevivência do organismo causador em seu nicho natural.3,6,7

A incidência mundial de actinomicetoma e eumicetoma va- ria de país para país e de região para região. Os actinomicetomas são prevalentes em regiões mais secas, e os eumicetomas em locais mais chuvosos.2,3,6

Os actinomicetomas (agentes bacterianos) são mais encontra- dos na América do Sul e América Central, enquanto os eumicetomas (agentes fúngicos) são mais comuns na África.2,3 O Sudão é considera- do o país mais endêmico para micetoma no mundo. Mais de sete mil pacientes receberam tratamento de micetoma em Cartum, capital do Sudão; e em 70% dos casos, foi isolado o fungo Madurella mycetoma- tis.1,6 No México, os actinomicetomas são os prevalentes, ocorrendo em até 97% dos pacientes, assim como também no Brasil, onde a No- cardia brasiliensis é considerada o agente etiológico prevalente.1,6

Alguns dos micro-organismos causadores da doença são encontrados no solo. O organismo pode ser inoculado no corpo hu- mano através de ferimento com espinho, arranhadura com lasca de madeira, e outros.2,3,6

Os micetomas são considerados doenças profissionais de pessoas que trabalham em zonas rurais, como agricultores e pastores, ou que empreendam atividades relacionadas ao meio ambiente.3,6,9,10

Os micetomas podem afetar todas as faixas etárias, mas ocorre mais comumente em homens jovens entre 20 e 40 anos.1,2,9 Os homens são mais afetados que as mulheres na proporção de 3:1 a 5:1.2,6 Esta diferença pode ser atribuída a número maior de homens que trabalham em ambiente agrícola.9

Fatores ambientais aliados à predisposição genética ou imunológica podem ter um papel no aumento da susceptibilidade à doença.1,2,10

O micetoma nao tem reservatório conhecido..6,9,11

ETIOPATOGENIA

Os micetomas podem ser causados por fungos (eumicetoma) e bactérias (actinomicetoma), com características clínicas semelhantes.4,6 Provavelmente, a infecçao inicia-se após trauma, que favorece a introu- duçao do microorganismo no tecido subcutaneo.1,6,7,11

Os actinomicetomas podem ser causados por agentes anaeróbios (Actinomyces israelii), que são encontrados nas cavidades naturais do homem ou em outros animais, principalmente na boca e nas amígdalas; e também podem ser causados pelos agentes aeró- bios, que são isolados do solo, crescem em temperatura ambiente de 25°C e são veiculados para o organismo do homem através dos mais diversos ferimentos. São eles: Nocardia (N. brasiliensis; N. asteroides; N. otitidis-caviarum; N. transvalensis), Streptomyces somaliensis e Actinomadura (A. madurae, A. pelletieri), além de novas espécies de No- cardia: N. harenae e N. takedensis.11-13

Os eumicetomas compreendem aproximadamen- te 50% dos casos de micetoma, e as espécies mais comuns são Madurella mycetomatis (70% dos casos), Madurella grisea e Scedos- porium apiospermum. Outros agentes causais incluem Acremonium falciforme, A. kiliense, A. recifei, Cylindrocarpon nescens, Cylindro- carpon destructans,, Exophiala jeanselmei, Scytalidium dimidiatum, Aspergillus nidulans, Neotestudina rosatii, Leptosphaeria senegalensis, Pyrenochaeta romeroi e Phialophora verrucosa.13,14 A frequência dessas espécies depende da área geográfica e de fatores climáticos.3,13 A M.

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mycetomatis provoca micetomas de grão preto, enquanto o miceto- ma causado por S. apiospermum é micetoma de grão branco, ocor- rência em regiões temperadas, e responsáveis por 10% de todos os casos nessas regiões.4,9,14,15

Após trauma penetrante e inoculação no tecido subcutâneo, o fungo permanece indolente até que se estenda para os tecidos mais profundos e ossos. O micetoma difunde localmente ou pelo sistema linfático e, raramente, pela corrente sanguínea. O micetoma oral e em estruturas faciais são incomuns.11

O quadro clínico típico é o de massa indolor subcutânea que, lenta e progressivamente, forma múltiplas fístulas que drenam pus e aglomerados de estruturas bacterianas ou fúngicas chamados “grãos”.4,9 A resposta inflamatória do hospedeiro consiste em infiltra- do neutrofílico e formação de granulomas que contêm tipicamente os grãos, também conhecidos como esclerócios. Esses agregados de hifas fúngicas variam em cor, dependendo do agente causal.4,9 Infecções não tratadas, eventualmente, destroem os tecidos, incluindo ossos e, por vezes, exigem amputação. A aparência radiológica mais frequen- te do micetoma é o edema dos tecidos moles, seguido de esclerose ós- sea, cavidades ósseas e reação periosteal.11,16

Após inoculação do agente causal – fungos ou bactérias – ocorre a infecção subcutânea. O processo infeccioso do micetoma é dolente, ocorre ao longo de meses e anos.4 Em pacientes imuno- competentes, a disseminação da doença invasiva generalizada será evitada. No caso de pacientes desnutridos, portadores de comorbi- dades associadas (por exemplo, malária, HIV/AIDS, leishmaniose, diabetes mellitus etc.) ou com imunodeficiência poderá ocorrer proli- feração maior e mais rápida no tecido.4,7,17

DIAGNÓSTICO

O diagnóstico dos micetomas baseia-se na apresentação clí- nica e na identificação dos agentes etiológicos no tecido. O diagnós-

tico clínico caracteriza-se por uma tríade: massa subcutânea, fístulas e eliminação de grãos.1,7,17

O diagnóstico mais específico é o exame dos grãos elimina- dos através das fístulas. Tanto a drenagem espontânea quanto o ma- terial manualmente expresso da fístula devem ser cuidadosamente examinados macro e microscopicamente para visualizar os grãos.4,9

Para o exame direto, deve-se recolher o pus que escorre das fístulas; sempre escolher aquelas que estão por se romper, com o auxílio de puntura de agulha. Quando não se conseguem lesões fis- tulizadas, faz-se biópsia profunda; parte desse material é prepara- do para visualização a fresco (exame direto) e parte é semeado nos meios de cultura apropriados (Tabela 1). A cultura é fundamental para identificar os organismos causadores. Os grãos obtidos por biópsia cirúrgica profunda são os ideais, pois os grãos obtidos do pus, através das fístulas, geralmente estão mortos e contaminados.4,9

Devemos realizar biópsias cirúrgicas profundas para otimi- zar a chance de encontrar os grãos para confirmar o diagnóstico de micetoma; esse material é encaminhado para estudos micológico/ bacteriológico, histopatológico e imuno-histoquímico. Os grãos ou microcolônias predominantemente são encontrados na profundida- de do tecido subcutâneo.4,7,9

DIAGNÓSTICO MICOLÓGICO/BACTERIOLÓGICO

Características macroscópicas e microscópicas dos grãos

Os diagnósticos micológico e bacteriológico de lesão sus- peita de micetoma serão baseados na observação microscópica dos grãos eumicóticos ou actinomicóticos e, ainda, no isolamento dos eumicetos e actinomicetos em meios específicos para cada espécie a fim de que, quando possível, seja promovida a inoculação em ani- mais de laboratório.4,9,18,19

Os grãos eliminados dos seios fistulosos variam em tama- nho, cor e consistência; ao exame direto, os grãos são utilizados para

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a identificação provisória e rápida dos agentes etiológicos.4,9 Mais de 30 espécies foram identificadas como causas de micetoma, e os grãos de muitos desses agentes têm características morfológicas so- brepostas; por conseguinte, a cultura é necessária para a identifica- ção precisa do agente etiológico.

O material que drena através das fístulas, na maioria das vezes, é rico em grãos parasitários, o que facilita, em simples exame a fresco entre lâmina e lamínula, visualizar o grão eumicótico ou actinomicótico.4,9,18

O tamanho dos grãos varia de diâmetro, desde 1-2mm para grãos maiores como vistos nos eumicetomas, como na Madurella (particularmente Madurella mycetomatis), Actinomadura madurae e Actinomadura pelletieri, até os pequenos e nem sempre vistos como nos grãos dos actinomicetomas – Nocardia brasiliensis, N. veias e N. asteroides. As cores dos grãos das espécies mais comuns são mostra- das na tabela 1.5,14

A cultura é fundamental para identificar os organismos cau- sadores dos micetomas. O diagnóstico pela cultura é melhor quando a contaminação for evitada. A secreção purulenta aspirada da fístula deve ser centrifugada, sedimentada e lavada várias vezes com solu- ção fisiológica para eliminar os germes de contaminação antes da semeadura.4,5,17

Os grãos obtidos por biópsia cirurgica profunda é o ideal para cultura.4,17

É importante que o crescimento das colônias seja acompanhado diariamente para serem resgatadas todas as colônias suspeitas e repicadas em novos meios de cultura com o intuito da identificação mais rápida do agente etiológico. Os actinomicetos, diferentemente dos eumicetos, apresentam crescimento mais rápi- do. Os fungos que causam eumicetoma crescem mais lentamente, e as culturas devem ser mantidas em observação por período de até seis semanas antes de serem descartadas como negativas.5,17,19

As características micro e macroscópicas dos agentes etioló- gicos mais comuns no Brasil estão relacionadas abaixo:

Os grãos da Nocardia brasiliensis (actinomiceto aeróbio) me- dem cerca de 0,1-0,2mm de diâmetro, têm forma irregular, consistên- cia mole, cor branco-amarelada; na maioria das vezes, as clavas não são visualizadas ao exame direto. Não apresenta dificuldade para o seu isolamento; os meios utilizados são o ágar-Sabouraud, ágar-cho- colate e o ágar-Czapeck-Dox à temperatura ambiente e à 37oC. Após uma semana de cultivo, são observadas pequenas colônias brancas, pregueadas na sua superfície e amareladas na sua profundidade; algumas vezes, são recobertas por um fino e curto micélio aéreo esbranquiçado relacionado à fragmentação dos filamentos bacteria- nos. A superficie libera forte odor de“terra molhada” (Tabela 1).5,14

A Nocardia brasiliensis, em esfregaço corado pelo Gram, apresenta filamentos bacterianos ramificados que se fragmentam em estruturas cocoides e bacilares; são Gram positivos e parcial-

AC

BD

FIgura 1: A – Actinomicetoma – Nocar- dia brasiliensis. B – Aspecto cicatricial após tratamento clínico e cirúrgico. C – Grão actinomicótico no exame his- topatológico, (Hematoxilina & eosina, 40x). D – Colônia característica da No- cardia brasiliensis

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mente ácido-resistentes pelo método de Kinyoun (Figura 1).5,14
A Nocardia asteroides desenvolve-se bem em ágar-Sabouraud, ágar-chocolate e no ágar-Czapeck-Dox à 25-37oC; inicialmente, sua colônia mostra superfície elevada, glabrosa, sulcada, com aspecto granuloso, geralmente de cor alaranjada, que pode variar do ama- relo ao rosado. Na coloração pelo Gram, apresenta filamentos ra- mificados, delicados e sinuosos de 1 micra, fragmentando-se em

estruturas bacilares e cocoides.5,14
Actinomadura madurae, ao exame direto, apresenta grãos

branco-amarelados, de consistência caseosa, arredondados ou ovais, insolúvel no KOH a 20% e no ácido acético; cresce à tempera- tura ambiente, com melhor desenvolvimento à 37oC. A cultura é rea- lizada em meio de caldo de infusão de legumes, gelose-glicerinada e meio de Lowenstein-Jensen; as colônias apresentam-se salientes, arredondadas, branco-amareladas e, mais tarde, tornam-se rosadas ou vermelho-vivas.5,14

A Madurella grisea mostra, ao exame direto, grãos negros, ovais ou de formato irregular, que medem cerca de 1-2mm ou maio- res; tem crescimento lento e alcança em 30 dias cerca de 17-25mm de diâmetro, na temperatura de 26-30oC; apresenta colônias sulca- das, cerebriformes, contornos irregulares e coriáceo, coloração acin- zentada a verde-olivácea e, mais tarde, tornam-se enegrecidas com superfície aveludada. O microcultivo das colônias mostra micélios septados, demácios, com 1-3 micra de diâmetro, com raros clami- dósporos e hifas moniliformes largas (3-5 micra). Cresce bem em ágar-Sabouraud e ágar-batata e apresenta micélios estéreis.5,14

A Madurella mycetomatis apresenta grãos negros, grandes, até 5mm ou maiores. As colônias têm coloração inicial amarelada ou ocre-marrom e superfície sulcada; é coberta frequentemente de um micélio aéreo, curto, de tonalidade acinzentada. As colônias crescem bem nos meios de ágar-batata, ágar-fubá, ágar-Sabouraud e ágar-Czapeck-dox à 37oC. Apresenta hifas moniliformes, demácias e clamidósporos com 25 micra; após dois meses, desenvolvem es-

clerócios negros com 1 micra de diâmetro, constituídos de micélios poligonais; apresenta dois tipos de esporulação: conidióforos sim- ples e ramificados e inúmeros clamidósporos. Assimila lactose e não assimila sacarose (Figura 2). 5,14

O Acremonium kiliense apresenta grãos branco-amarelados de 20mm e forma irregular com hifas fragmentadas; as colônias apresen- tam crescimento rápido nos meios de ágar-Czapeck-dox, ágar-batata e ágar-fubá em temperatura de 26-30oC; mostra colônias aveludadas, branco-acinzentadas e reverso violeta; os conidióforos com parede lisa, nascendo em sua porção apical conídios hialinos, unicelulares e retos, são mantidos unidos por substância mucilaginosa.5,14

O Scedosporium apiospermum apresenta, ao exame direto, grãos brancos hialinos de 2-4mm, com formas variadas, consistência mole, hifas septadas e clamidósporos. Suas colônias crescem bem em temperatura ambiente e à 37oC, nos meios de ágar-fubá, ágar-ba- tata, ágar-Sabouraud e ágar-Czapeck-dox. As colônias apresentam-se com aspecto flocoso, coloração cinza-escura; apresentam aneloco- nídios isolados, formados no ápice dos anelóforos. Aleuriósporospiriformes estão distribuídos nos ápices de conidióforos simples ou ramificados; Pseudallescheria boydii é a forma perfeita ou sexuada do S. apiospermum (Figura 3).5,14

As tabelas 1 e 2 demonstram as características morfolaborato- riais dos grãos dos agentes etiológicos mais isolados nos micetomas.14

DIAGNÓSTICO HISTOPATOLÓGICO

Os grãos podem ser visualizados pela coloração de hema- toxilina & eosina (H&E) e por técnicas de coloração especiais, como a reação periódica de ácido-Schiff (PAS) e a coloração com prata de Grocott-Gomori, que mostram mais detalhes nos grãos fúngicos. Os actinomicetomas, além de serem visualizados pela hematoxilina & eosina, também devem ser investigados e confirmados pela colora- ção de Gram.4,5

ABE

CDF

FIgura 2: A – Eumicetoma – Madurella mycetomatis. B – Após desbridamento cirúrgico profundo. C – 30 dias após procedimento cirúrgico. D
– Seis meses após procedimento cirúrgico. E – Imagem radiográfica de ressonância nuclear magnética ilustrando a lesão tumoral. F – Paciente após cura micológica e clínica

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AB

C DEF

FIgura 3: A – Eumicetoma – Scedosporium apiospermum. B – Grão eumicótico no exame histopatológico, (Hematoxilina & eosina, 40x). C e D – Fase cicatricial após cura micológica e clínica. E – Cultivo em meios de cultura específicos. F – Feixe de hifas e conídios – Sinêmio. (Azul de algodão com lactofenol, 20x)

O elemento principal do exame histopatológico é o achado do grão, aqui melhor estudado do que no exame direto a fresco.5

No exame histopatológico, serão visualizados granulomas de células epitelioides e células gigantes de núcleos múltiplos, como resultado de uma reação de corpo estranho a elementos fúngicos e bactérias, juntamente com microcolônias ou grãos. Nos eumiceto- mas, os grãos são conglomerados de hifas ramificadas e dispostas radialmente, por vezes com formação de vacúolo. São observadas hifas com coloração rosada, largas, rodeadas por uma vertente baso- fílica, afiadas (coloração hematoxilina & eosina). Os grãos mostram configurações redondas, às vezes ovais ou semelhantes ao rim.4,5,7

Nos actinomicetomas, os filamentos apresentam-se mais delicados, envolvidos por um complexo antígeno-anticorpo, for- mando uma franja eosinofílica (clavas), assemelhando-se ao fenô- meno de Splendore-Hoeppli, encontrado em torno dos grãos.4,5,7

A histopatologia é útil na confirmação do diagnóstico clí- nico de micetoma.3,7 Possibilita distinguir o grao eumicótico do actinomicótico. Cortes histológicos revelam granuloma com grãos localizados dentro de microabscessos.5,7

DIAGNÓSTICO MOLECULAR

Mais recentemente, técnicas de Biologia Molecular adquiri- ram importância crescente para melhor definição de gênero e espé- cie.5 O uso dessa técnica é de grande ajuda porque alguns agentes podem ter esporulação inadequada, atrasando a identificação mor- fológica quando usados procedimentos-padrão micológicos. No en- tanto, devido à falta de técnicas padronizadas e ao elevado custo, o

diagnóstico molecular deve ser considerado como complemento em vez de substituto para os métodos de diagnósticos convencionais.1,14

DIAGNÓSTICO POR IMAGENS RADIOLÓGICAS

Para determinar a extensão da lesão, várias técnicas de ima- gem podem ser utilizadas, incluindo-se raio X convencional, toma- do em pelo menos dois pontos de vista (ântero-posterior e lateral), ultrassonografia, ressonância nuclear magnética e tomografia com- putadorizada.5,7,15 Essas imagens radiológicas são essenciais para o planejamento cirúrgico.20

Nos últimos anos, a ressonância nuclear magnética (RNM) tem sido considerada como ferramenta de diagnóstico e planeja- mento para o tratamento e prognóstico da patologia.5,15,20 As alte- rações apresentadas irão orientar o cirurgião na remoção do tecido comprometido pelo micetoma e, mesmo depois, durante o acompa- nhamento para controle da doença. As imagens devem ser revistas a cada seis meses.15,20

TRATAMENTO

O tratamento do micetoma depende da boa condução do diagnóstico da doença. É importante definir a etiologia fúngica ou bacteriana porque os tratamentos serão diferenciados.1,4,5,8 Clinica- mente, os eumicetomas e os actinomicetomas compartilham carac- terísticas semelhantes que, algumas vezes, podem gerar confusão no diangóstico, e tratamento inadequado.17,21 Os actinomicetomas sao tratados com antibióticos, isoladamente, ou em diferentes com- binações, dependendo da gravidade, da disseminação e da locali-

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zação da doença.4,8 A experiência dos autores desta revisão mostra resultados terapêuticos mais satisfatórios com as associações de antibióticos aos procedimentos cirúrgicos que variam de desbrida- mentos superficiais a profundos. Nos eumicetomas, a experiência dos autores dessa revisão coincide com os achados da literatura: o tratamento do eumicetoma consiste no uso de antifúngicos sistêmi- cos e excisão cirúrgica.4,8,16 Essas formas apresentam-se mais profun- das e com maior extensão, tornando a excisão cirúrgica ampla e, muitas vezes, fazendo-se necessária a amputação.17 Na rotina dos autores, os procedimentos cirúrgicos são realizados de forma seria- da; as cirurgias para remoção dos tecidos parasitados são feitas a cada 150-180 dias, mantendo-se o tratamento clínico de forma trans- versal. Esta escolha cirúrgica permitiu aos autores evitar a amputa- ção dos membros dos seus pacientes (42 casos acompanhados até o momento). Na nossa experiência, os pacientes são acompanhados continuamente: nos primeiros dois anos, a cada quatro meses, até a cura clínica e radiológica, seguida de controles semestrais das reci- divas pelos exames laboratoriais e radiológicos.

O tratamento médico eficaz do actinomicetoma começou no início da década de 1940 e 1950 com o uso de sulfonamidas e dia- mino difenil sulfona (Dapsona – DDS), conseguindo-se a cura em alguns casos. Na década de 1960, o sulfametoxazol-trimetoprima

(SMX-TMP) tornou-se o tratamento padrão para o actinomicetoma. Outros antibióticos, tais como estreptomicina, isoniazida, rifampici- na e minociclina, foram adicionados em casos isolados que apresen- tavam resistência ao SMX-TMP.8,22

A recomendação atual da literatura para o tratamento de primeira linha do actinomicetoma é o uso combinado de amicacina (15mg/kg/dia) durante três semanas com o SMX-TMP (40/8mg/ kg/dia) durante cinco semanas em doses divididas a cada 12 horas. O ciclo total é de cinco semanas. São recomendados de 1 a 4 ciclos. É obrigatória a monitorização renal e audiométrica antes, nos interva- los dos ciclos e após o tratamento.8

Nos casos refratários ou que apresentem alergias a essa as- sociação, é recomendada a substituição do SMX-TMP pela amoxi- cilina-clavulanato e a troca da amicacina pela netilmicina. Durante a gravidez, é indicada a monoterapia com amoxicilina-clavulanato. Ainda, em casos de resistência ao SMX-TMP, associa-se à amicacina um carbapenêmico, como imipenem ou meropenem.8

Os autores desta revisão, em 26 anos acompanhando pa- cientes portadores de micetoma, observaram recidivas e respostas refratárias às monoterapias e combinações descritas acima. Há cin- co anos, optaram pela associação de antibióticos aos procedimentos cirúrgicos para o tratamento dos micetomas actinomicóticos. Atual-

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mente, é prescrito uso contínuo de SMX-TMP (40/8mg/kg/dia de 12/12h) em combinação com amicacina (15mg/kg/dia) associada ao carbapenêmico imipenem (1500mg EV) durante três semanas. O meropenem é um substituto do imipenem com resultados similares. Os ciclos de tratamento sao realizados com intervalos de 60-90 dias, totalizando 6 a 8 ciclos; o SMX-TMP é mantido até o término do último ciclo. Substitutos do SMX-TMP seriam a doxiciclina (100mg de 12/12h) ou a amoxicilina-clavulanato. É realizado o monitora- mento da função renal, hepática e auditiva antes, durante os ciclos e ao final do tratamento. Os controles radiológicos são semestrais pela ressonância nuclear magnética.17

É importante realizar testes de sensibilidade aos antibióti- cos para confirmar a sensibilidade das cepas aos mesmos, otimizan- do o uso dos antimicrobianos.18

Como doença negligenciada, o eumicetoma apresenta pou- cos estudos voltados para o seu tratamento. A maioria dos casos descritos na literatura são relatos de casos e pequeno número de séries de casos. Estudos clínicos prospectivos são necessários para avaliar o potencial terapêutico dos antifúngicos existentes.8,17,22

O itraconazol é a droga mais comumente utilizada para o tratamento do eumicetoma. Sua biodisponibilidade é variável, e sua absorção está relacionada à acidez do estômago e à ingesta com alimentos. Os relatos existentes indicam uma resposta clínica favo- rável ao seu uso por períodos prolongados, principalmente quando seguidos de excisão cirúrgica.4,8

A escolha dos autores desta revisão é o uso de itraconazol 200mg/VO de 12/12h durante dois anos, também associado às in- tervenções cirúrgicas (desbridamentos profundos), a cada 150-180 dias. A manutenção é feita com 200mg/dia por 8-10 anos, com con- troles laboratoriais e radiológicos.

A anfotericina B foi o único antifúngico sistêmico dispo- nível por quase três décadas. Não foi amplamente utilizada para o eumicetoma devido à sua toxicidade e à necessidade de ser ad- ministrada por via parenteral durante períodos prolongados. Há relatos do seu uso em série de casos no Sudão com resultados de- cepcionantes.8

O cetoconazol tem resposta terapêutica limitada nos eumi- cetomas, as doses variam de 200-400mg/dia durante 8 a 24 meses de uso contínuo. Na literatura, há relatos de casos com melhora clínica, porém com seguimento curto. Portanto, não é possível informar a frequência de recaída e não é recomendável o seu uso como tratamento de primeira escolha. Os efeitos adversos, como toxicidade hepática e adrenal, contraindicam o seu uso por perío- dos prolongados.4,8

Também entre os azólicos, é referida a ineficácia do flucona- zol para a terapêutica dos eumicetomas.4,8

O voriconazol e o posaconazol foram avaliados em número limitado de doentes com resultados promissores. Contudo, apesar da boa atividade in vitro, parece ser necessária longa duração do tratamento. O isavuconazol e o fosravuconazol apresentaram exce- lente atividade in vitro.4,8

Os novos azólicos são de largo espectro e orais, com boa bio- disponibilidade e baixa toxicidade. No micetoma, eles se mostram para a terapia prolongada de pacientes ambulatoriais. Contudo, existem estudos limitados in vitro e in vivo, principalmente relacio-

nados ao alto custo dessas drogas. Os poucos relatos de caso descri- tos na literatura com uso de voriconazol e posaconazol mostram re- sultados satisfatórios. Os estudos clínicos são quase exclusivamente de relatos de casos e séries de casos. Novos estudos prospectivos são necessários para avaliar o potencial terapêutico desses antifún- gicos.4,8 Isavuconazol e fosravuconazol tiveram excelentes resulta- dos in vitro, sem referência in vivo.4,8

O uso da terbinafina foi descrito na literatura para tratamen- to dos eumicetomas causados pelo Exophiala jeanselmei com doses elevadas (1000mg/dia) por período prolongado (24-48 semanas). Os resultados observados foram 25% de cura e 55% de melhora dos pacientes. Por outro lado, os resultados observados com terbinafina não foram eficazes em infecções profundas pelo S. apiospermum.4,8

Com referência às equinocandinas, não existem dados clínicos sobre a sua eficácia nos eumicetomas.4,8

Tratamento cirúrgico

O tratamento cirúrgico é indicado tanto para lesões locali- zadas, pequenas, quanto para lesões maciças e compactas a fim de reduzir-se a carga do micetoma e permitir melhor resposta à terapia clínica.9,19,22 Deve preceder o uso do antimicrobiano por três a seis meses para aguardar a formação de uma cápsula fibrótica ao redor das lesões, facilitando a dissecção e excisão cirúrgica.1,4

A escolha do procedimento anestésico é adaptada de acordo com a localização da lesão; a anestesia local exclusiva é contrain- dicada pela disseminação da doença por vários planos de tecidos. As indicações anestésicas seguras são anestesia geral, espinhal ou bloqueio anestésico.20

A intervenção cirúrgica no micetoma está associada à mor- bidade considerável, deformidades e incapacidades, particular- mente na fase avançada da doença. Essas complicações podem ser reduzidas com medidas de prevenção, orientação, educação e acon- selhamento médico na fase inicial da doença.8,17,20,23

Em geral, o micetoma bacteriano responde bem ao trata- mento, ao contrário do micetoma fúngico, que exige tanto tratamen- to médico prolongado quanto tratamento cirúrgico.8,20

Os exames radiológicos são importantes no planejamento cirúrgico. São de grande ajuda para determinar com precisão o lo- cal, tamanho e extensão da lesão. Incisões cirúrgicas orientadas por ultrassom podem ser úteis para determinar com precisão o local, tamanho e extensão da lesão.17

A dissecção cirúrgica cuidadosa com margem de segurança ao redor da lesão é requerida para adequada excisão do tecido infec- tado, evitando-se a recidiva da doença (Figura 4). 17,20,23

Indicações para cirurgia: é regra no nosso Serviço, o trata- mento cirúrgico para todos os tipos de micetoma. Estes procedimen- tos possibilitam melhor resposta à terapia sistemica.1,8,20

Comumente, os ossos apresentam múltiplas cavidades ci- mentadas com grãos de massa e tecido fibroso.8,20

Geralmente, em micetoma, a infecção se espalha ao longo dos planos dos tecidos, formando bolsos profundos que não são facilmente detectados. Esses bolsos devem ser identificados com cuidado e precisão para reduzir a recidiva pós-operatória. Todo o tecido danificado deve ser desbridado.8,20

Após o desbridamento, deve ser realizada irrigação abun-

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18 Reis CMS, Reis-Filho EGM

A

BC
FIgura 4: A – Aspecto clínico da tríade do micetoma: edema, fístulas e grãos. B – Ato cirúrgico demonstrando o desbrida-

mento. C – Imagem radiográfica pela ressonância nuclear magnética

dante do campo operatório com soro fisiológico para remover teci- do infectado. Finalmente, o campo cirúrgico tem de ser enxaguado e metodicamente irrigado com solução de iodo e solução de peróxido de hidrogênio várias vezes.20

É interessante notar que os nervos e tendões raramente são afetados pela doença. Durante o desbridamento do tecido infectado, devemos ter um cuidado maior com essas estruturas para evitarem- -se complicações neurológicas e locomotoras.11,20

A mobilização precoce e fisioterapia são obrigatórias para melhores resultados cirurgicos, e prevenir a rigidez articular e redu- zir deformidades e incapacidades.8,20

CONCLUSÃO

Diante das possiveis consequencias devastoras dos mice- tomas, é fundamental que se divulgue junto aos profissionais da saúde, os conhecimentos sobre essa enfermidade. O diagnóstico precoce e tratamento precoce, como vimos, possibilita a cura do pa- ciente. q

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Micetomas: revisão epidemiológica, etiológica, clínica, laboratorial e terapêutica

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Como citar este artigo: Reis CMS, Reis-Filho EGM. Mycetomas: an epidemiological, etiological, clinical, laboratory and therapeutic review. An Bras Dermatol. 2018;93(1):10-22.

An Bras Dermatol. 2018;93(1):10-22.

Micetomas: uma revisão epidemiológica, etiológica, clínica, laboratorial e terapêutica 21

11. A melhor combinação para o tratamento de um paciente com eumicetoma por Madurella mycetomatis seria:

a) Fluconazol 300mg, via oral, de 12/12 horas, durante dois anos, associado à intervenção cirúrgica de 6/6 meses. b) Anfotericina B, endovenosa, 2-5mg/kg/dia, dose total

de 3g, com manutenção de sulfametoxazol-trimetopri-

ma por cinco anos.
c) Voriconazol na dose de 200mg, via oral, de 12/12

horas, por dois meses, tem a melhor resolução cus- to-benefício com resultados satisfatórios em curtos períodos de tratamento.

d) Itraconazol 200mg, de 12/12 horas, por período pro- longado, associado a desbridamentos cirúrgicos pro- fundos a cada seis meses, com controles laboratorial e radiológico.

12. A melhor abordagem terapêutica para um paciente com diagnóstico de micetoma actinomicótico pela Nocardia brasiliensis seria:
a) Monoterapia com sulfametoxazol-trimetopri-

ma 40/8mg/kg/dia, durante três semanas, com recomendação de 01-04 ciclos.

14. Em relação às características epidemiológicas, é correto dizer que:

a) Homens e mulheres são afetados na mesma pro- porção, já que a doença acomete trabalhadores jovens de zona rural.

b) A doença é transmitida de pessoa para pessoa; é co- mum familiares que vivem na mesma localidade apre- sentarem quadro clínico semelhante.

c)O reservatório do micetoma é conhecido. São encontrados no solo. Trabalhadores rurais em conta- to com animais silvestres são os indivíduos mais sus- cetíveis à doença.

d) Os micro-organismos causadores da doença são encon- trados no solo, a infecção inicia-se pela inoculação na pele do indivíduo, através de solução de continuidade.

15. Sobre as características clínicas do micetoma, é correto afirmar que:

a) A evolução do quadro é muito dolorosa, chamando a atenção o comprometimento do estado geral do paci- ente. Estão presentes adenopatias satélites.

b) As áreas afetadas apresentam-se com aspecto endu- recido, lenhoso, devido à esclerose da derme, com acometimento de estruturas profundas, alcançando tendões e ossos.

c) A secreção purulenta e os grãos eliminados através das fístulas são os melhores elementos no diagnóstico dos micetomas, já que no exame do cultivo sempre são ob- tidas colônias puras.

d) O micetoma é uma infecção aguda da pele, caracteriza- da pela tríade sintomática: tumoração, fístulas e grãos e, geralmente, sua localização preferencial é o tronco.

16. Sobre os grãos, elementos principais para o diagnóstico do micetoma, pode-se afirmar que:
a)Não são visualizados a olho nu, sendo sempre

necessário o microscópio para sua visualização.
b) Os grãos actinomicóticos e eumicóticos apresentam características morfológicas semelhantes pelo exame

histopatológico.
c) São eliminados pelos seios fistulosos, variam em ta-

manho, cor e consistência, podem ser utilizados para identificação provisória, porém não substituem a cul- tura para a identificação precisa do agente causal.

d) O achado de uma franja eosinofílica que se assemelha ao fenômeno de Splendore-Hoeppli é patognomônico para os micetomas.

b) Amoxicilina-clavulanato 500/125mg/dia, horas, durante 3 a 6 meses.

de 8/8

c) Tratamento de primeira linha, amicacina, 15mg/kg/ dia associada a um carbapenêmico 500mg de 8/8 horas, endovenoso, durante 3 a 6 meses.

d) Amicacina 15mg/kg/dia, por três semanas, associada a sulfametoxazol-trimetoprima 40/8mg/kg/dia, durante cinco semanas, com recomendação de 01-04 ciclos.

13. Sobre a abordagem cirúrgica do micetoma, é correto afirmar que:

a) É o tratamento mais resolutivo e, portanto, deveria ser a primeira abordagem nos actinomicetomas e eumice- tomas.

b) A dissecção e ressecção cirúrgica deve ser realizada após o uso de antimicrobiano, quando há formação de uma cápsula fibrótica ao redor das lesões.

c) Os exames radiológicos não são importantes no planeja- mento cirúrgico, já que o micetoma não tem característi- cas invasivas e seus limites são facilmente identificados.

d) São inevitáveis as complicações neurológicas e loco- motoras, já que os nervos e tendões são afetados pela doença, sendo obrigatória a remoção.

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17. Sobre a ocorrência dos micetomas, é correto afirmar que:

a) São encontrados em poucas regiões do mundo, sendo endêmicos nos países tropicais e subtropicais, e atual- mente só são encontrados em países africanos.

b) Nas Américas, foram descritas apenas as formas cau- sadas pelos eumicetomas, sendo raras as formas clíni- cas causadas pelos actinomicetomas.

c) Os actinomicetomas são prevalentes em regiões mais secas, ao contrário dos eumicetomas, encontrados em regiões mais chuvosas.

d) Não há registros de casos na Europa e nas Américas; somente são descritos em países subdesenvolvidos, como México e Brasil, que possuem a maioria dos casos notificados.

18. Sobre o micetoma, é incorreto afirmar que:
a) Soluções iodadas e peróxido de hidrogênio não são recomendados para a irrigação dos tecidos acometidos

nem mesmo para os curativos pós-cirúrgicos.
b) O diagnóstico precoce dos micetomas é fundamental para os portadores dessa doença, já que, quando tardia-

mente diagnosticados, levam a tratamentos mutilantes. c) Os profissionais de saúde que trabalham em atenção primária em zonas rurais devem ser capacitados para orientar os trabalhadores dessas regiões para o uso de

sapatos e roupas adequados.
d) A mobilização precoce e fisioterapia são obrigatórias

no pós-operatório dos pacientes acometidos pelos micetomas.

19. Os actinomicetomas são causados por bactérias aeróbi- cas e anaeróbicas. Não é responsável por essa doença o seguinte micro-organismo:
a) Actinomadura madurae.

b) Streptomyces somaliensis. c) Nocardia brasiliensis.
d) Leptosphaeria senegalensis.

20. Os meios de culturas mais comumente usados para o isolamento dos micetomas são:

a) Ágar-Sabouraud, Ágar-chocolate, Ágar-BHI.
b) Ágar-arroz, Ágar-Sabouraud, Ágar-batata.
c) Ágar -BHI, Ágar Mycosel, Ágar Sabouraud, Ágar-

sangue.
d) Ágar-sangue, Ágar-BHI, Ágar-Czapeck-dox.

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